“抗生素时代很可能已经走到了尽头。我们将弹尽粮绝，人们将重新被细菌和霉菌支配。”

—— 英国医生 Lindsey W. Batten，1954年    

抗生素之灾：人类在过去70年中滥用抗生素，催生了几乎无药可医的超级细菌，而解决这一问题的代价异常高昂。

来源：HYACINTH EMPINADO/STAT

 

当下对微生物耐药性危机的讨论沸沸扬扬，每年有70万人死于耐药细菌，耐药性更强的菌株正在全世界扩散。研究者们担心我们将进入“后抗生素时代”，所有药物都将对耐药细菌束手无策。最近的联合国大会上，各国领导人商讨了如何应对全球性微生物耐药性威胁。

 

抗生素危机似乎是近年来才出现的问题。然而许多人不知道的是，早在60年前，Batten 等科学家们就已经警告过我们抗生素危机将会到来，但他们正确的卓见被当时的社会所忽视。对于今天改革者而言，他们的失败是重要一课。

 

六十年前的警告

 

二战期间，英国和美国的研究人员为了满足伤员治疗需求，开发了批量生产青霉素的方法。很快药物公司开始抗生素工业化生产，以满足他们预期的大量市场需求。抗生素药物普及后，耐药性危机立即显现。

 

二战结束一年后，青霉素发现者亚历山大·弗莱明就警告人们青霉素可能会变得无效。在1945年接受诺贝尔奖时，弗莱明详细描述了青霉素将如何走向失败。“无知者很容易用药不足，体内微生物暴露在非致死剂量下会产生耐药性。”

 

换句话说，进化会筛选出耐药细菌。低剂量的青霉素可以杀死绝大部分没有耐药性的微生物，但是少量耐药突变体存活下来继续分裂，耐药性细菌比例大大提高。如果医生想用更高剂量的药物杀死它们，自然选择将筛选出耐药性更强的细菌。

 

链霉素和新霉素的发现者 Selma Abraham Waksman（图左）和青霉素的发现者 亚历山大·弗莱明在美国罗格斯大学一起检查培养物。摄于1949年。图片来源：美联社

 

短短几年后，医生们就遭遇了弗莱明预言的耐药性菌株。弗莱明在诺贝尔颁奖仪式上发出警告后，Batten 和其他科学家们也呼吁阻止细菌耐药性进化，但是他们的声音也都被忽视了。

 

抗生素泛滥谁之过

 

其他科学家并非没有意识到细菌耐药性进化的问题，但他们觉得这不重要。当时科学家们不断发现新的抗生素，如果细菌对青霉素产生了耐药性，他们大可换一种。

 

“人们对制药公司研发新抗生素的能力盲目乐观，”麻省总医院医生和哈佛医学院医学史学家 Scott Podolsky 博士说，“当时的情形像是一场军备竞赛，而我们总能领先细菌一步。”

 

实际上，抗生素耐药性问题并不是这么简单可控，这个问题也体现在商业上。

 

每当制药公司发明新抗生素时，他们会骄傲地宣称这是解决抗生素耐药性的最新方法。 “当葡萄球菌产生耐药性时，换种特效药试试吧。”1954年，雅培（Abott）公司在新研发的红霉素广告中这样说。

 

1954年1月的红霉素广告。图片来源：Dr. Scott Podolsky

 

最初的几年这一方案似乎奏效了。巨大的商业利益促使药企不断创新技术，耐药性问题并未凸显，病人们都很快恢复。当时的制药公司不仅研发药物，还开发整套的治疗方案。他们开发了更广谱的抗生素，或将不同抗生素混合使用，声称这样比单独使用其中一种抗生素杀菌效果更强。

 

市场的诱惑不仅鼓励公司生产新的药物，也驱使医生在开处方时多开抗生素。

 

在制药公司销售人员和广告商的怂恿下，医生们开始不论病人的实际情况滥用抗生素，甚至还没拿到病人的检测结果就开了抗生素处方。医生们用抗生素药物治疗感冒，争辩说感冒会发展成细菌感染，从不考虑抗生素根本无法杀死导致感冒的真凶——病毒。

 

抗生素的泛滥最终引发了改革。但是改革者们的关注点并不是抗生素耐药性，而是新药的低劣品质。

 

某些新抗生素并不比已有抗生素有效，甚至还有严重的副作用。例如曾广泛用于感冒治疗的氯霉素，存在低概率但极为严重的风险，可能导致病人患上致命的再生障碍性贫血。“它会杀死骨髓细胞”，Podolsky 说。

 

这个涂有青霉素的培养皿证明了青霉素只对部分细菌有效。摄于上世纪50年代。图片来源：KEYSTONE FEATURES/GETTY IMAGES

 

在付出了十余年的努力后，改革者们促使美国食品及药物管理局（FDA）更严格地监管抗生素。大量不合格药物被下架，抗生素新药的规范也更加严格。

 

与此同时，抗生素耐药性的威胁逐渐显现。60年代早期科学家们发现，一旦一个菌株产生耐药基因，这种基因会传播给其他菌株。微生物能够用一个 DNA 片段（质粒）承载多个耐药性基因，加速耐药性的传播。

 

难解的人造困局

 

1966年，Look 杂志上的一篇文章用近乎世界末日的语调提出有关抗生素耐药性的新观点。标题中写到：“细菌将要打败人类？”文章为这些细菌起了一个新的名字：超级细菌。

 

Podolsky 说，“早在五十年前抗生素问题就已经和我们现在所说的一样严峻了。”

 

然而对抗超级细菌要比杜绝无效或危险的药物难得多。我们的目标太模糊。早在上世纪50年代，世界卫生组织就组织过关于抗生素耐药性的会议，但是无果而终。参加会议的专家们陷入了对“如何测量耐药性”、“耐药性对公共卫生的威胁程度”等问题的争论之中。

 

如何对抗滥用抗生素也是一项难以解决的问题。改革者们只需要通过 FDA 就可以将劣质药物驱逐出市场，但少用好药需要医生、医院管理者、病人、政府、制药公司，乃至给牲畜喂食抗生素的农民的共同努力。

 

更糟的是，控制抗生素使用的行动激怒了医生们。

 

“临床医生们对于下架这些药物十分愤怒，”Podolsky 说，“ 他们说，‘FDA 有什么资格撤下这些药？这些药我已经用了30年，病人们的情况都是一点点变好的。”

 

现在有更多的改革者们告诉他们，他们用了太多的原本安全有效的药物。“这让下一代的改革者们提出管理调控意见时更加谨慎。”Podolsky 说。

 

在 Podolsky 看来，现在情况不同了。全球医学界终于开始给予抗生素耐药性足够重视和资金支持。

 

同时，我们也可能在重蹈历史覆辙。

 

那眼让我们总能领先于细菌的源泉已经干涸。为了泉水重新流动起来，一些立法者呼吁精简对新抗生素安全有效性的检测。

 

“讽刺的是，这正是60年代改革者们反对的事情。”Podolsky 说，“ 最终劣质药会再次出现在市场上。”

 

历史也表明，如果我们想要攻克抗生素耐药性问题，就必须做好长期甚至是永远抗争的准备。问题是我们其实并不是在和细菌斗争，而是在和人们根深蒂固的习惯斗争。

 

每当遇到不考虑病情，只希望使用抗生素的病人，Podolsky 都会再次想到这个问题。

 

“像其他人一样，我也面临使用抗生素的困境。”Poldosky 说，“ 正是医生把抗生素变成了“特效药”。用过特效药的病人在下一次得感冒的时候，还会要求使用特效药。我做了50多年的医生，仍然无法从这样的历史积习中解脱出来。”