来源：梅斯医学--生物谷

 

【Cell子刊揭示细胞代谢与癌症扩散的关联】

 

VIB和鲁汶大学的科学家们发现了一个癌症扩散的关键因子。Massimiliano Mazzone教授领导的研究显示，调节巨噬细胞的代谢可以阻止癌症扩散。这项研究最近发表在Cell Metabolism杂志上。

 

巨噬细胞是一类攻击外来微生物和去除有害物质的白细胞，是机体免疫系统的重要部分。不过，巨噬细胞也会在癌症中起负面作用。举例来说，肿瘤含有许多对血管生成起决定性作用的特殊巨噬细胞。肿瘤的这些血管往往比较混乱，存在功能障碍。癌细胞更容易逃出血管，进入血流去侵袭其他器官。

 

研究人员尝试通过改变代谢来影响巨噬细胞的功能。他们阻断了巨噬细胞的REDD1基因，发现这能刺激巨噬细胞的糖酵解。巨噬细胞抢走血管生成细胞的葡萄糖，使血管结构更紧密，阻止癌细胞扩散到其他器官。

 

“在肿瘤中，葡萄糖过量会导致生成血管的细胞失控。它们会快速形成混乱、不规则的血管网络，这种网络是癌症所特有的，” Mazzone教授说。“我们改变了巨噬细胞的代谢，使巨噬细胞与肿瘤血管展开‘葡萄糖竞争’。巨噬细胞抢走血管细胞的葡萄糖，使其不再处于过度激活状态，促使肿瘤周围形成规则而牢固的血管屏障，防止癌细胞逃到血液中去侵袭其他器官。”

 

癌症药物mTOR抑制剂被人们用来减少肿瘤生长。“这些mTOR抑制剂只对部分患者有效。我们在小鼠研究中发现，这些药物可能阻碍巨噬细胞的糖酵解，由此推动癌症扩散。我们希望根据自己的发现预测那些抵抗mTOR抑制剂的人。”

 

磷酸果糖激酶1（PFK1）是糖酵解的“看门人”，负责催化糖酵解通路的关键步骤。代谢产物和激素信号能通过激活和抑制PFK1，对糖酵解进行调节，满足细胞的能量需求。加州大学和哥伦比亚大学的研究团队首次获得了哺乳动物PFK1四聚体的高分辨率结构。研究指出，靶标PFK1活性进行治疗，有望控制在疾病中失调的糖酵解。

 

肿瘤生长需要癌相关成纤维细胞（CAF）为其提供关键的代谢物。这些细胞会经历代谢重编程以支持糖酵解。然而，人们对这一改变的分子机制还知之甚少。上海交通大学和美国肯塔基大学的研究团队发现，IDH3α下调是CAF的关键代谢重编程开关，能够使其从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解。

 

癌细胞主要通过消耗葡萄糖维持自己的疯狂增殖。科学家们一直以为，癌细胞的组成材料大多来自于葡萄糖。MIT的研究人员最近发现，虽然癌细胞消耗的氨基酸比较少，但它们才是癌细胞的最大材料源。这项研究发表在三月七日的Developmental Cell杂志上。

 

【上海交大Cell子刊发表癌症代谢新成果】

 

代谢重编程对于癌症的发生和发展具有重要意义。Warburg在20世纪初就提出，快速增殖的癌细胞以“有氧糖酵解”为主要的产能方式。目前，这一观点已经在不同类型的肿瘤中得到证实，为肿瘤糖代谢研究奠定了基础。高速率的糖酵解能够帮助肿瘤应对缺氧等环境条件，增强肿瘤的恶性潜能。

 

肿瘤生长需要癌相关成纤维细胞（CAF）为其提供关键的代谢物。这些细胞会经历代谢重编程以支持糖酵解。然而，人们对这一改变的分子机制还知之甚少。

 

上海交通大学和美国肯塔基大学的研究团队日前发现，IDH3α下调是CAF的关键代谢重编程开关，能够使其从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解。这一成果发表在二月二十六日的Cell Reports杂志上，文章的通讯作者是上海交大医学院的糜军（Jun Mi）和肯塔基大学的周斌华（Binhua P. Zhou）。

 

研究人员发现，TGF-β1或PDGF诱导的CAF会转向糖酵解，而异柠檬酸脱氢酶IDH3α（isocitrate dehydrogenase 3α）下调是这一转变的重要标志。此外，在CAF形成过程中，miR-424下调IDH3α。进一步研究显示，IDH3α下调减少了α-酮戊二酸的有效水平，导致PHD2抑制和HIF-1α稳定化。HIF-1α累积会增加葡萄糖摄取，上调糖酵解酶在常氧条件下的表达，并由此促进糖酵解。另一方面，HIF-1α累积还通过上调NDUFA4L2抑制氧化磷酸化。

 

在肿瘤样本的CAF中，IDH3α水平普遍比较低。而过表达IDH3α能阻止成纤维细胞转化为CAF。这项研究表明，IDH3α是CAF的一个关键代谢开关。

 

【Cell子刊：不知疲倦的癌细胞】

 

宾夕法尼亚大学的研究团队发现，癌基因Myc会扰乱细胞的生物钟和代谢。在适当的时间进行癌症治疗，可以减轻副作用和增强治疗效果。相关论文发表在Cell Metabolism杂志上。

 

这项研究表明，MYC能结合到关键基因的启动子区域，改变细胞的代谢和昼夜节律。这种蛋白具有双重功能，不仅在代谢通路中起作用，还能抑制BMAL1的抑癌效果。

 

“MYC癌细胞的节律性振荡发生改变，是因为蛋白REV-ERBα的表达水平被上调，这类癌症应该很适合采取时间疗法（chronotherapy），”文章第一作者Brian Altman博士说。“我们的工作将癌细胞代谢与癌症时间疗法关联起来。”癌症时间疗法的理论基础是，在正确的时间进行治疗，可以有效杀死癌细胞，同时减少对正常细胞的副作用。

 

已知CLOCK-BMAL1二聚体是生物钟的重要调控子，而MYC在基因组中的结合位点与CLOCK-BMAL1相同。因此研究人员推测，癌细胞中的MYC异常表达可能会影响到生物钟。

 

他们在研究中发现，MYC异常表达会提高REV-ERBα的表达，进而影响BMAL1和生物钟。降低REV-ERBα的表达水平，可以部分恢复这些癌细胞中的节律性振荡。此外，在神经母细胞瘤患者中，高水平REV-ERBα和低水平BMAL1都与预后差有关。在神经母细胞瘤中重新表达BMAL1，能够抑制这些癌细胞的复制能力。

 

研究显示，MYC对葡萄糖代谢的振荡和谷氨酰胺的消耗也有很大的影响。葡萄糖和谷氨酰胺都是细胞中的基础代谢分子。研究人员建立了骨肉瘤细胞系，并且在其中分析了MYC和代谢的互作。细胞系的葡萄糖通路原本存在正常的节律性振荡，但MYC增多之后这种振荡就消失了，细胞的葡萄糖摄取速度大大增加。

 

“这项研究有助于更好的理解癌细胞如何有效维持快速复制，”Hsieh说。癌细胞独特的代谢谱为人们提供了癌症治疗的重要线索：当正常细胞休息而癌细胞还在没日没夜地工作时，癌症治疗可以起到事半功倍的效果，对正常细胞的毒性也大大降低。