帕金森病长期治疗面临挑战

帕金森病患者可出现运动症状（如震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍）和非运动症状（如嗅觉减退、快动眼睡眠行为异常、抑郁、自主神经功能障碍等），对患者进行长期治疗应综合考虑控制症状、避免或降低运动并发症，尤其是异动症的发生率等，制定患者依从性较高、疗效较佳而不良反应风险较低的治疗方案。
 
帕金森病患者因黑质多巴胺能神经元变性，导致纹状体多巴胺递质降低，神经末梢缓冲血浆左旋多巴浓度的能力障碍，血浆中左旋多巴浓度的波动造成纹状体多巴胺浓度的波动，产生脉冲样刺激，最终诱发症状波动等运动并发症。
 
长期尤其大剂量接受左旋多巴治疗的帕金森病患者容易产生运动并发症。究其原因，可能与其半衰期较短（1~3小时）而产生不连续的脉冲样多巴胺能刺激有关。
CDS治疗理念助力帕金森病长期诊治
 
CDS改善帕金森病患者症状  
血浆中多巴胺能药物浓度的不稳定是帕金森病患者症状波动及出现运动并发症的主要原因之一。在以上背景下，CDS——即持续性多巴胺能刺激理念开始被学界接受和推崇，此理念旨在通过不同给药模式模拟人体内生理性CDS，持续、非间歇性或非脉冲式地刺激多巴胺受体，可以推迟或预防患者发生左旋多巴相关运动并发症。

CDS治疗方案探讨  
实现CDS的治疗方式包括优化复方左旋多巴给药方式和给予多巴胺受体激动剂两种。

复方左旋多巴控释片剂型维持时间较长，可帮助改善剂末恶化现象。但药物起效慢、生物利用度低，美国指南认为其不能缩短“关”期，为C级证据。

有理论认为联合应用儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂恩他卡朋可帮助延长左旋多巴半衰期，减少药物血药浓度波动。但FIRST-STEP研究及为期134周的STRIDE-PD研究[Ann Neurol 2010,68(3): 412]结果均提示，恩他卡朋联合复方左旋多巴并不能较单用复方左旋多巴推迟运动并发症的发生，且有可能增加异动症的发生风险，故此种给药方式目前尚存争议。

与以上两种疗效尚存争议的用药方式相比，应用长半衰期多巴胺受体激动剂是目前临床应用经验及循证证据较多的CDS治疗方案。对于多巴胺受体激动剂，《中国帕金森病治疗指南（第三版）》中指出，目前大多推崇非麦角类多巴胺受体激动剂为首选药物，尤其适用于早发型帕金森病患者的病程初期。此类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜的多巴胺受体产生脉冲样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生。

以在国内上市多年的非麦角类多巴胺受体激动剂之一的盐酸普拉克索为例，此药物有常释剂和缓释片2种剂型，常释剂半衰期即长达8~12小时，一般有效剂量为0.50 mg~0.75 mg每日3次。缓释片药物的剂量相同，但每日仅需要服用1次。由于帕金森病患者常因疾病进展、共病等服用多种不同剂量的药物，故每日仅需服用1次的盐酸普拉克索缓释片或是更能够增加患者顺应性的药物剂型选择。
盐酸普拉克索缓释片的作用机制和循证证据
 
作用机制及优势  
盐酸普拉克索缓释片由盐酸普拉克索和控制药物释放速度的基质组成，与常释剂相比仅在药物释放方式上有所不同，药物的作用靶点、疗效和受体结合力等相同。

盐酸普拉克索缓释片属于凝胶骨架扩散型，其释放机制为药物扩散（胃肠液穿过不溶的、海绵状骨架并通过扩散将药物带出）和骨架溶蚀（部分表面骨架从核心分离，药物直接暴露于胃肠液中）的协同作用，具有释放变异性小、安全性高、技术成熟等优点，24小时血药浓度平稳，提供稳定的CDS。

对于剂型转换的问题，目前国内外研究均提示，盐酸普拉克索缓释片和常释剂可以等剂量隔夜转换，临床操作简单方便。

盐酸普拉克索缓释片疗效明确且依从性更佳   
盐酸普拉克索是获得中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组、欧洲神经病学会联盟（EFNS）和国际运动障碍学会（MDS）等相关学会推荐的抗帕金森病药物，其缓释剂的相关循证证据如何？

测定帕金森病患者服用不同剂型盐酸普拉克索24小时内的药时曲线[Parkinsons Dis 2010, 2010: 612619]可发现，盐酸普拉克索缓释片24小时血药浓度平稳（图1），可较常释剂提供更平稳的CDS。




一项多中心、随机、双盲研究[Neurology 2011, 77(8): 759]纳入早期未接受左旋多巴或多巴胺受体激动剂治疗的帕金森病患者，随机给予盐酸普拉克索缓释片（n=213）、盐酸普拉克索常释剂（n=207）或安慰剂（n=103）治疗，平均随访33周。结果提示，缓释片组患者UPDRS第Ⅱ+Ⅲ部分评分下降8.2，常释剂组患者下降8.7。与安慰剂组相比，缓释片组及常释剂组患者UPDRS第Ⅱ+Ⅲ部分评分均显著改善，两种剂型安全性相同，耐受性良好。



另一项针对中国帕金森病患者的研究[Transl Neurodegener 2014, 3: 11]，根据UPDRS第Ⅱ+Ⅲ部分评分结果发现，盐酸普拉克索缓释片非劣效于盐酸普拉克索常释剂（图2），且药物安全性相似。



分析患者对不同药物剂型的依从性[Eur J Neurol 2013, 20(1): 50]可发现，早期或进展期帕金森病患者更倾向于选择每日服用1次的盐酸普拉克索缓释片。此剂型具有平稳控制症状、安全性良好、不易漏服、顺应性佳的特点，是值得推荐的符合CDS治疗理念的抗帕金森病药物。 
 
小结
综上所述，对帕金森病患者进行长期全面优化管理非常重要，给予此类患者稳定的CDS可有效控制症状波动，减少运动并发症风险。作为多巴胺受体激动剂之一，盐酸普拉克索是获得众多国内外学会推荐的抗帕金森病药物，符合CDS治疗理念，盐酸普拉克索缓释片与常释剂具有相同活性成分，先进剂型技术确保一天一次，24小时平稳CDS。大部分帕金森病患者可由常释剂隔夜等剂量转换为缓释片，且疗效、安全性与依从性与常释剂一样令人满意，其临床应用值得期待。
 
来源：中国医学论坛报